{"id":9701,"date":"2016-10-27T10:39:03","date_gmt":"2016-10-27T08:39:03","guid":{"rendered":"https:\/\/web.computaex.es\/?page_id=9701"},"modified":"2025-08-27T10:39:45","modified_gmt":"2025-08-27T08:39:45","slug":"looking-for-inhibitors-of-the-dengue-virus-ns5-rna-dependent-rna-polymerase-using-a-molecular-docking-approach","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/computaex.es\/en\/publicaciones\/looking-for-inhibitors-of-the-dengue-virus-ns5-rna-dependent-rna-polymerase-using-a-molecular-docking-approach\/","title":{"rendered":"Looking for inhibitors of the dengue virus NS5 RNA-dependent RNA-polymerase using a molecular docking approach"},"content":{"rendered":"
\n
\n
\n

The dengue virus (DENV) nonstructural protein 5 (NS5) contains both an N-terminal methyltransferase domain and a C-terminal RNA-dependent RNA polymerase domain. Polymerase activity is responsible for viral RNA synthesis by a de novo initiation mechanism and represents an attractive target for antiviral therapy. The incidence of DENV has grown rapidly and it is now estimated that half of the human population is at risk of becoming infected with this virus. Despite this, there are no effective drugs to treat DENV infections. The present in silico study aimed at finding new inhibitors of the NS5 RNA-dependent RNA polymerase of the four serotypes of DENV. We used a chemical library comprising 372,792 nonnucleotide compounds (around 325,319 natural compounds) to perform molecular docking experiments against a binding site of the RNA template tunnel of the virus polymerase. Compounds with high negative free energy variation (\u0394G <-10.5 kcal\/mol) were selected as putative inhibitors. Additional filters for favorable druggability and good absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity were applied. Finally, after the screening process was completed, we identified 39 compounds as lead DENV polymerase inhibitor candidates. Potentially, these compounds could act as efficient DENV polymerase inhibitors in vitro and in vivo.<\/p>\n

Los miembros de la familia Flaviviridae causan una gran variedad de enfermedades en seres humanos y otras especies animales. Los \u00a0Flavivirus pueden transmitirse de los animales a los humanos por especies de vectores artr\u00f3podos tales como garrapatas y mosquitos. La familia Flaviviridae incluye cuatro g\u00e9neros principales, Flavivirus, Pestivirus, Hepacivirus, y Pegivirus, as\u00ed como algunos no clasificados viruses. El g\u00e9nero Flavivirus \u00a0tiene un total de 67 virus, varios de los cuales infectan a los humanos, por ejemplo, el virus del dengue (DENV), el virus de la encefalitis japonesa, el virus de la fiebre amarilla, el virus del Nilo Occidental. El virus del dengue supone un grave riesgo para la salud humana, por ejemplo en 2013, caus\u00f3 \u00a0de 40 a 58 millones de infecciones sintom\u00e1ticas, incluyendo 13.586 casos mortales. Sin embargo, a pesar de su enorme impacto en la salud p\u00fablica en todo el mundo, las terapias antivirales eficaces contra DENV y otros flavivirus no se han desarrollado todav\u00eda.<\/p>\n

La incidencia de DENV ha crecido r\u00e1pidamente y ahora se estima que la mitad de la poblaci\u00f3n humana est\u00e1 en riesgo de infectarse con este virus. A pesar de esto, no hay medicamentos eficaces para el tratamiento de infecciones de DENV. El presente estudio est\u00e1 dirigido a la b\u00fasqueda de nuevos inhibidores de la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5 de los cuatro serotipos de DENV. Se utiliz\u00f3 una biblioteca qu\u00edmica que comprende 372,792 compuestos no nucle\u00f3tidos (alrededor de 325,319 compuestos naturales) para llevar a cabo experimentos de acoplamiento molecular contra un sitio de uni\u00f3n del t\u00fanel plantilla de ARN del virus de la polimerasa. Los compuestos con la variaci\u00f3n de energ\u00eda libre negativa alta (\u0394G<-10,5 kcal \/ mol) fueron seleccionados como los inhibidores putativos. Se aplicaron filtros adicionales para una farmacobilidad favorable y buena absorci\u00f3n, distribuci\u00f3n, metabolismo, excreci\u00f3n y toxicidad. Finalmente, despu\u00e9s se complet\u00f3 el proceso de selecci\u00f3n y se identificaron 39 compuestos como candidatos a inhibidores de la polimerasa. Potencialmente, estos compuestos podr\u00edan actuar como inhibidores de la polimerasa DENV como eficaces in vitro e in vivo. \u00a0Por otro lado, los investigadores de la UMH han creado la web\u00a0http:\/\/docking.umh.es<\/a>\u00a0para consultar los datos primarios de los experimentos de acoplamiento moleculares todas las \u00a0diferentes prote\u00ednas y bibliotecas qu\u00edmicas evaluadas.<\/p>\n

\"\"<\/div>\n

De este modo, de un total de m\u00e1s 325.000 compuestos, se han seleccionado 39 compuestos que se proponen para ser evaluados in vitro e in vivo reduciendo a un 0,012% el n\u00famero de compuestos interesantes. Estos trabajos de modelado que han permitido evaluar el alto n\u00famero de compuestos han sido realizados en el supercomputador LUSITANIA II. A partir de este trabajo, \u00a0se abre el camino a otros investigadores, \u00a0y se expone un conjunto muy limitado de compuestos para ser evaluados in vivo e in vitro y que permitan acercar y posibilitar la creaci\u00f3n de una vacuna del virus Dengue.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n<\/div>\n

\n
Fuente de la publicaci\u00f3n:\u00a0<\/strong><\/div>\n
\n
\n